抗维生素D佝偻病

遗传方式 (Inheritance Pattern)

抗维生素D佝偻病是一组疾病的总称，其最常见的类型是 X连锁低磷血症性佝偻病 (X-linked hypophosphatemia, XLH)，约占所有病例的80%以上。

主要遗传方式：X连锁显性遗传 (X-linked Dominant Inheritance)

致病基因：位于X染色体上的 PHEX 基因突变是导致XLH的主要原因。这个基因的功能是调节一种叫做“成纤维细胞生长因子23 (FGF23)”的激素。基因突变后，FGF23水平异常升高。

遗传特点

父亲患病：他的所有女儿都会患病（因为女儿会从父亲那里得到唯一的X染色体），但所有儿子都不会患病（因为儿子从父亲那里得到的是Y染色体）。

母亲患病：她的 儿子和女儿 都有 50% 的概率患病（因为母亲有两条X染色体，会随机遗传其中一条给子女）。

性别差异：通常情况下，男性的症状会比女性更严重一些，因为男性只有一条X染色体，没有另一条正常的X染色体来“补偿”。

新发突变：约有20-30%的患者并没有家族史，属于自身基因新发突变导致。

其他罕见遗传方式

常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病 (ADH R)：由 FGF23 基因突变引起。

常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病 (ARHR)：由 DMP1 或 ENPP1 等基因突变引起。

发病率 (Incidence/Prevalence)

抗维生素D佝偻病属于 罕见病。

最常见的类型XLH，其全球发病率约为 1/20,000 至 1/25,000。这意味着每两万到两万五千个新生儿中，大约会有一个患有此病。

症状表现 (Clinical Manifestations)

该病的核心问题是肾脏无法正常重吸收磷，导致血液中磷的水平过低（低磷血症），进而影响骨骼的正常矿化。

儿童期主要症状

骨骼畸形：这是最典型的症状。通常在孩子开始走路后（1-2岁）变得明显。

“O”型腿（膝内翻）或“X”型腿（膝外翻）。
身材矮小，生长迟缓。
手腕、脚踝等关节增宽，形成“佝偻病手镯/脚镯”。
前额突出，形成“方颅”。
肋骨与软骨连接处增厚，形成“佝偻病串珠”。

骨骼疼痛：特别是在腿部和关节处。

牙齿问题：牙釉质发育不全，容易出现牙脓肿、牙痛和过早掉牙。

肌肉无力：走路姿势异常（摇摆步态）。

成年期主要症状

骨软化症 (Osteomalacia)：骨骼矿化不足，导致骨骼疼痛、假性骨折（应力性骨折）。

关节炎：特别是脊柱和下肢关节的骨关节炎。

骨赘形成：韧带和肌腱附着点钙化，导致关节僵硬和疼痛。

听力受损：部分患者可能出现听力下降。

牙齿问题持续存在。

与普通佝偻病的区别

最大的区别在于病因。普通佝偻病是由于缺乏维生素D或钙，通过补充维生素D和钙可以治愈。而抗维生素D佝偻病是基因缺陷，补充普通剂量的维生素D 无效。

预防和治疗措施 (Prevention and Treatment)

预防 (Prevention)

遗传咨询：对于有家族史的家庭，遗传咨询至关重要。医生可以帮助他们了解该病的遗传风险、生育选择等。

产前诊断：对于高风险的孕妇，可以通过羊膜腔穿刺或绒毛取样等技术，对胎儿进行基因检测，实现产前诊断。

（严格来说，作为一种遗传病，无法像预防传染病那样“预防”，这里的“预防”更多指通过遗传学手段避免疾病在后代中发生或及早干预。）

治疗 (Treatment)

治疗目标是纠正低磷血症，促进骨骼正常生长和矿化，减轻症状。

传统治疗方案（常规治疗）

口服磷酸盐溶液：每天需多次服用，以补充流失的磷。这是治疗的基石。

活性维生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇）：配合磷酸盐使用。它的作用是促进肠道对磷和钙的吸收，并抑制甲状旁腺功能亢进（这是低磷血症的常见并发症）。

挑战：传统治疗需要终身服药，每天多次，依从性差。且可能带来肾结石、肾钙化等副作用。

靶向治疗：基于病理生理机制的干预

该方案旨在从源头阻断疾病的发生机制。

核心病理机制：FGF23水平异常升高

在XLH患者体内，因 PHEX 基因突变，骨细胞不受控制地大量分泌FGF23。过量的FGF23作用于肾脏，产生两大核心病理效应：

抑制肾脏重吸收磷：导致大量磷从尿液中流失，造成低磷血症。
抑制活性维生素D生成：进一步减少了肠道对磷和钙的吸收。

靶向药物：布罗索单抗 (Burosumab)

布罗索单抗是一种人源化抗FGF23单克隆抗体。其作用机制如下：

精准结合：在血液中，布罗索单抗能够特异性地识别并结合过量的FGF23分子。
阻断信号：通过结合，它能阻止FGF23与其在肾脏的受体结合，从而阻断其病理信号。
恢复功能：肾脏对磷的重吸收能力得以恢复，血磷浓度回升至正常水平；同时活性维生素D的生成也恢复正常。

治疗模式的革新

与传统疗法相比，布罗索单抗实现了治疗理念的根本性转变。

对比维度	传统疗法 (磷酸盐+活性VD)	靶向治疗 (布罗索单抗)
作用层面	下游补充 (补充流失的磷)	上游阻断 (中和核心致病因子FGF23)
血磷控制	波动大，呈“峰谷”状	稳定、持续维持在生理范围内
治疗效果	佝偻病愈合不完全，生长改善有限	显著促进佝偻病愈合，改善骨骼畸形和生长
给药方式	每日3-5次口服	每2-4周一次皮下注射
生活质量	依从性差，严重影响日常生活	极大提高依从性和生活质量
安全性	存在肾钙化、肾结石风险	肾脏相关并发症风险低

总结而言，布罗索单抗的问世标志着XLH的治疗从被动的“对症补充”进入了主动的“对因干预”时代，从根本上纠正了疾病的内分泌紊乱。